恒遠生物報道：來自廈門大學生命科學學院等處的研究人員闡明了YAP-TEAD通過調(diào)節(jié)HNF4α控制肝癌發(fā)生的分子機制，并通過給肝癌重新表達HNF4α可以*抑制YAP-TEAD信號過度激活引發(fā)的肝細胞過度增殖，從而為肝癌的診斷和治療提供了新的靶點。 

    這一研究成果在線公布在Hepatology雜志上，領(lǐng)導這一研究的是廈門大學李博安教授，李教授研究組主要從事Wnt信號通路的主要組份與調(diào)節(jié)因子在正常以及應(yīng)激條件下，對于腫瘤發(fā)生、發(fā)展和組織發(fā)育、代謝過程的影響，并以此為基礎(chǔ)進行腫瘤、遺傳性疾病、代謝性疾病分子標志物的篩選。

                     
    Hippo通路是近年發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)器官大小的新通路，而YAP是Hippo通路下游的主要效應(yīng)分子，其異常表達與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此YAP被認為是腫瘤治療的潛在分子靶點。而肝細胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α, HNF4α)是肝細胞核因子受體超家族中的一員。研究表明YAP和HNF4α是促進肝細胞增殖/癌變與分化的兩個zui重要因子，然而兩者之間的關(guān)系一直不明確。

    在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)YAP1可以通過泛素化-蛋白酶體途徑降解HNF4α，從而抑制HNF4α下游靶基因的表達；反過來HNF4α則通過與TEAD4競爭結(jié)合YAP1 而抑制YAP-TEAD的轉(zhuǎn)錄活性和下游靶基因的表達。

 
    重要的是，過表達HNF4α能夠*抑制YAP-TEAD誘導的肝癌細胞的增殖與干細胞擴張。這樣，在YAP-TEAD信號與HNF4α之間形成一個雙負反饋環(huán)，共同維持肝細胞增殖-分化平衡，而打破這種平衡會引起癌變。之后他們還在大鼠誘導肝癌模型和轉(zhuǎn)基因/基因敲除小鼠肝癌模型中驗證了這一假說。

    這項研究闡明了YAP-TEAD通過調(diào)節(jié)HNF4α控制肝癌發(fā)生的分子機制。同時該研究也表明，通過給肝癌重新表達HNF4α可以*抑制YAP-TEAD信號過度激活引發(fā)的肝細胞過度增殖，從而為肝癌的診斷和治療提供了新的靶點。

      此外，一些研究顯示HNF4α表達下降與肝癌的一些侵襲性臨床病理特征密切相關(guān)，預測著患者預后不良。在轉(zhuǎn)移性肝癌中HNF4α水平更加低。體內(nèi)外異位表達HNF4α可抑制肝癌細胞轉(zhuǎn)移。一組研究人員發(fā)現(xiàn)異位HNF4α表達是通過一種IKK非依賴性的機制抑制了RelA (p65)表達及和核易位，損害了NF-кB激活，這證實HNF4-NF-κB反饋環(huán)調(diào)控了肝癌進展。